Thiết kế độc nhất tạo cho chiếc U-2 những tính năng đáng khâm phục nhưng cũng khiến nó trở thành chiếc máy bay khó điều khiển.[3] Nó được thiết kế và chế tạo để có trọng lượng khung tối thiểu, khiến không còn nhiều chỗ cho sai sót.[3] Đa số máy bay đều là các phiên bản một chố ngồi, chỉ có năm chiếc phiên bản huấn luyện hai chỗ ngồi từng biết có tồn tại.[4] Những biến thể U-2 đầu tiên sử dụng động cơ turbin phản lực Pratt & Whitney J57.[5] Các biến thể U-2C và TR-1A sử dụng động cơ turbin phản lực Pratt & Whitney J75 mạnh hơn. Các biến thể U-2S và TU-2S còn sử dụng động cơ turbin cánh quạt General Electric F118 mạnh hơn nữa.[6]

Cánh tỷ lệ lớn (dài trên rộng) khiến chiếc U-2 có một số đặc điểm kiểu tàu lượn, với tỷ lệ lực nâng trên lực cản ước tính ở mức cao 20s. Để duy trì trần hoạt động 70,000 ft, các model U-2A và U-2C (không còn hoạt động nữa) phải bay ở gần mức tốc độ tối đa. Tuy nhiên, tốc độ chòng chành của chiếc máy bay ở độ cao này chỉ là 10kn dưới tốc độ tối đa của nó. Sự chênh lệch không đáng kể này được các phi công gọi là "coffin corner". Trong 90% thời gian thực hiện một chuyến bay thông thường chiếc U-2 chỉ bay trên tốc độ chòng chành có 5 knot, nó có thể dẫn tới một sự giảm độ cao khiến máy bay bị phát hiện, và ngoài ra có thể tạo ứng suất quá lớn cho khung máy bay được chế tạo quá nhẹ.[3]

Hệ thống điều khiển của chiếc U-2 được thiết kế theo tính năng và độ cao bay thông thường mà chiếc máy bay được dự định hoạt động, hệ thống điều khiển cung cấp phản ứng phản hồi điều khiển nhẹ ở độ cao hoạt động. Tuy nhiên, ở những độ cao thấp với mật độ không khí cao và sự thiếu hụt hệ thống trợ lực điều khiển khiến chiếc máy bay rất khó điều khiển. Hoạt động điều khiển phải rất lớn để có được phản hồi mong muốn trong cao độ bay, cần một sức mạnh thể chất lớn để thực hiện điều khiển theo cách này.

Chiếc U-2 rất nhạy cảm với gió ngang, cùng với khuynh hướng lơ lửng trên đường băng của nó, khiến chiếc U-2 có tiếng là khó hạ cánh. Khi máy bay tiếp cận đường băng, lớp đệm không khí do các cánh có lực nâng lớn tạo ra trong hiệu ứng mặt đất lớn tới mức chiếc U-2 sẽ không hạ cánh trừ khi cánh chòng chành hoàn toàn. Để hỗ trợ phi công, chiếc máy bay đang hạ cánh được chỉ đạo tốc độ bởi một chiếc xe (thường là một model xe đã được "suped-up" về tính năng như Ford Mustang SSP, Chevrolet Camaro B4C, hay một chiếc Pontiac GTO) với một người hỗ trợ "thông báo" phi công hạ cánh bằng cách thông báo chiều cao đang giảm của chiếc máy bay theo feet khi nó giảm tốc độ.

Thay vì một bộ bánh đáp ba cụm thông thường, gồm một bánh mũi và hai bánh chính phía sau, một dưới mỗi cánh, chiếc U-2 sử dụng một kiểu cấu hình xe đạp, với bộ phía trước của bánh đáp chính nằm ngay sau buồng lái và bộ phía sau nằm phía sau động cơ, cùng với đuôi lái để điều khiển khi chạy trên đường băng. Để duy trì cân bằng khi chạy đà cất cánh, đội hỗ trợ mặt đất lắp hai bánh phụ nữa, được gọi là "pogos". Chúng được lắp vào các hốc dưới mỗi cánh ở khoảng giữa cánh, và rơi xuống đường băng khi máy bay cất cánh. Để bảo vệ cánh khi hạ cánh, mỗi đầu cánh có một sống trượt bằng titan. Sau khi máy bay ngừng lại, đội hỗ trợ mặt đất sẽ lắp lại các pogos.

Vì độ cao hoạt động lớn phi công phải mặc bộ quần áo bay kiểu quần áo vũ trụ. Bộ đồ cung cấp khí ôxy và bảo hộ khẩn cấp cho phi công trong trường hợp áp suất cabin mất ở độ cao (cabin được điều áp ở mức xấp xỉ 29,000 ft). Để ngăn giảm ôxy máu và giảm khả năng bị ảnh hưởng do giảm áp các phi công có một bộ quần áo điều áp hoàn toàn và bắt đầu thở 100% ôxy một giờ trước khi thực hiện nhiệm vụ để loại bỏ nitơ trong máu; trong khi di chuyển ra máy bay họ thở bằng một bình cung cấp ôxy cầm tay.[7]

Chiếc máy bay mang theo nhiều cảm biến trong mũi, Q-bay (phía sau buồng lái, cũng được gọi là khoang camera), hay các kén trong cánh. Chiếc U-2 có khả năng đồng thời thu thập dữ liệu tín hiệu, hình ảnh và mẫu không khí. Các cảm biến trinh sát hình ảnh gồm ảnh phim ướt hay quang điện hay ảnh radar - ảnh radar được thu thập bởi hệ thống Raytheon ASARS-2. Nó có thể sử dụng cả các đường kết nối dữ liệu line-of-sight và beyond-line-of-sight. Một trong những thiết bị bất thường nhất trong phiên bản mới nhất của U-2 là video camera Sony off-the-shelf hoạt động như một sự thay thế số cho viewsight hoàn toàn quang (một thiết bị quan sát kiểu kính viễn vọng lộn ngược) đã từng được sử dụng trên các biến thể cũ để có cái nhìn chính xác về địa hình bên dưới chiếc máy bay, đặc biệt khi hạ cánh.